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臺北醫學大學 臨床醫學研究所博士班 張育嘉、王偉、陳志榮所指導 高偉育的 病態性肥胖病人接受減重手術之非酒精性脂肪肝的臨床與基礎研究 （2020），提出Alfa 156 TI關鍵因素是什麼，來自於非酒精性脂肪性肝疾病、減重手術、預測因子。
而第二篇論文國立臺灣大學 臨床醫學研究所 成佳憲、鄭安理所指導 蔡巧琳的 機轉為基礎的肝癌放射治療增敏研究 （2019），提出因為有 放射增敏劑、肝癌、Sonic hedgehog、組織蛋白去乙醯酵素4、第一型拓樸異構酶的重點而找出了 Alfa 156 TI的解答。
最後網站Latest Information on Alfa Romeo 156 - AutoTrader則補充：In 2005, a special edition called the Alfa Romeo 156 Ti (Turismo Internazionale) was launched. The South African market received 60 of those cars which sold ...
西班牙語單詞：詞根+音變+聯想記憶法（專四+DELE）
為了解決Alfa 156 TI 的問題，作者顏羽章 這樣論述：
本書主要分為六部分。 第一部分主要介紹西語首碼，並列舉對應英語詞彙進行分析，以減少英語對西語影響而造成錯誤拼寫，如：diferente和different都由首碼dis-遠離、詞根fer-運送、尾碼-ent(e)構成。西語di-和英語dif-都是dis-的變體。根據西語正字法，多數雙寫輔音字母只保留一個。在這部分我們會詳細介紹首碼和詞根連接處出現單輔音和雙輔音的情況。 第二部分主要介紹音變。音變在音位學上所研究的物件較為廣泛。在這本書中我們尤指拉丁語向西班牙語演變的過程中，詞根所發生的音變。這一章節內容較少，但是整本書的重點，因為它能夠幫助我們解決異體詞根的問題，減少拼寫錯誤的幾率。如：
詞根 名詞 形容詞 st- estado estatal vit- vida vital monet- moneda monetario 上述名詞均發生音變：母音間的清輔音有可能濁化。而對應的形容詞則沒有，所以採用原型詞根。在沒有學習這條音變之前，學生可能受請濁輔音的影響而拼寫錯誤。當他們有這個意識後，再遇到類似單詞時就能比較好地接受類似的一組單詞，如universidad—universitario。 第三部分主要通過詞根介紹考試詞彙。這本書主要內容為《西班牙語專業四級和DELE詞彙 詞根+音變+聯想記憶法》的修訂版。相較於 版，本書在分析單詞的構詞成分（詞根詞綴）時， 加地簡潔，多數情況
下採用共時分析法，刪除不必要資訊，使讀者能快速記住單詞。此外我們還聽取讀者的意見，通過大綱的方式（類似于思維導圖的邏輯）來排版，這些能減輕讀者記憶負擔。 第四部分為聯想記憶法：主要通過聯想法講解單詞。 第五部分為分類詞彙：我們將無法通過詞根、聯想法講解的單詞按詞義進行分類，如日常生活用品等。第六部分為字母排序：把剩餘的單詞按字母順序排列。 顏羽章 德克薩斯大學研究生，西班牙語研究和愛好者，擁有DELEC2證書研究方向：西班牙語詞彙學。出版《西班牙語專業四級和DELE詞彙詞根+音變+聯想記憶法》。此前和的西語學台（西語助手/每日西語聽力）合作開設公開課，獲得不錯的評價。
一、初識構詞成分 二、首碼 三、音變 四、詞根 高頻詞根 1. act(u)-，ag- 做 2. cad-，cas- 落下 3. cant-唱歌 4. cap-，capt-拿，抓住 5. ced-，ces-走 6. cid-，cis-切割 7. clu-，clus-關閉 8. cur(r)-，curs-跑，流動 9. duc-，duct-引導 10. fac-，fact- 11. gred-，gres-走； 12. leg-，lect-挑選，閱讀 13. mit-，mis-投送，釋放 14. mov-，mot-移動 15. plic-，pleg-；plej-折疊，卷 16
. pon-，posit-，post-放 17. quir-，quisit-，quist-想、尋覓 18. scrib-，script-寫 20. spond-，spons-許諾，答應 21. ten-，tent-握住，擁有 22. ven-，vent-來 23. vid-，vis-，visit-，vist-看見 24. volv-，volut-，volt-卷 中頻詞根 25. al-，alt-滋養，養育；生長 26. agua-，acua-水 27. alt-高的，被滋養的 28. al-，ali-其他的 29. am-愛 30. anim-呼吸，心神 31. an-，anu-年 32. a
nt-，ante-在……之前 33. art-，artis-藝術，技術 34. aud-聽；aur-耳朵 35. banc-板凳 36. bat-打 37. bel-戰爭 38. ben(e)-，bon-好 39. cal-，cale-熱 40. calz-，calc-腳後跟，鞋類 41. camp-田野，原野，鄉村 42. cand-，cend-，cens- 白色的，發光的 43. cap-，capit-頭 44. carr-；carg-車 45. carn-肉 46. casc-，cut-擊打，搖動 47. cast-，castr-切開 48. cas(a)房子，家 49. caus-，c
us-原因 50. centr-中心，中間 51. cert-，cret-分開，區分 52. cit-促使，呼喚，激起 53. clam-，clas-叫喊，抱怨 54. clar-清楚的，明白的 55. clin-，clim-彎曲，傾斜 56. coc-烹飪 57. contra-面對，反對 58. cor-，cord-心 59. cre-，crec- 生產，產生， 製造 60. cuadr-，cuart-四 61. cult-，col-耕種，培養 62. cur-，curat-關心，照看 63. cot-，cuot-，cuant-多少？ 64. da-，dat-給 65. damn-損害 6
6. di-，div-，dios-明亮，天 67. dic-，dict-說，宣稱 68. dign-值得的 69. dom-，domin-家、統治 70. dorm-，dormit-睡覺 71. (e)m-，(u)nt-拿 72. equ-，ecu-相當，相等 73. es-，ent-存在 74. fa(t)-，fes-，fam-說，承認 75. fall-，fals-欺騙 76. fend-，fens-擊打，攻擊 77. fer-運送、生產 78. fi(d)-信任，信任 79. fin(i)-，finit-界限、限定 80. firm-堅固，牢固 81. flej-，flex-，flect
-彎曲，折 82. flu-，fluj-，fluct- 流，流動 83. foc-火，爐灶 84. fond-，fund-底 85. fon(e)-聲音 86. form-，format-形狀 87. fort-，forz-強壯的 88. fract-，frag-，fring-打破、 折斷 89. front-，frent-前面 90. fri-，frig-，frigid-冷 91. fug-逃走；散開 92. fund-，fus-灌入，流入 93. ga?-嗥叫 94. gen-，gener-，gent-生產、種族、 種類 95. ger-，gest-攜帶，運送 96. gram(a)-，g
raf-寫 97. grat-，grad-高興，感激 98. hab-，habit-有，拿 99. her-，hes-黏貼 100. horr-顫抖，害怕 101. hum-，hom-地面，人 102. i-，it-走 103. -ior ……的 104. je(t)，ject；yac-，yect-投擲 105. ju-，jur-，just-法律 106. junt-，yunt-，yug-連接 107. labor-，labr-工作 108. lat-攜帶 109. laj-，lej-松的 110. leg-，legis-法律 111. lev-提高，輕 112. lic-吸引，引誘 113.
lig-，ligat-綁 114. limin-，limit-門檻，邊界 115. loc-地方 116. log-言語，說 117. luc-，lust-，lum-，lumin-， lumbr-光 118. mater-，matr-母親 119. mas-，max-，magn-，mag- mag-，maj-多的，大的 120. man(u)-手 121. mar-海，海洋 122. medi-中間的 123. med-，mens-測量 124. med-醫治 125. mon-，mont-，men-，min- 投擲，突出 126. ment-思想，頭腦 127. merg-，mers-沉沒
，浸泡 128. milit-士兵，軍人 129. min(u)-，minut-，ministr-小 130. mir(a)-（驚訝地）看 131. mod-測量 132. mostr-表示，顯示 133. mord-，mors-咬 134. mun-職責，公共義務；禮物 135. nat-，nac-生，出生 136. nect-，nex-連接 137. neg-，nagat-否認 138. nom-，nomin-名字 139. nos-，not-，gnos-知道，認識 140. nov-新 141. nunci-，nunciat-說，講述 142. ol-，od-氣味，聞 143. ond-
，und-波，波浪 144. op-，oper-作，做 145. orden-，ordin-秩序 146. or-，ort-上升，起源 147. pac-，pact-綁 148. pand-，pans-，pas-開，步伐 149. pan(i)-麵包 150. part(i)-分開，部分 151. par-出現，顯現 152. par-，parat-準備，裝備 153. past-餵食 154. pat-，pas-遭受 155. pater-，patr-父親，祖父 156. paus-，pos-停止 157. pe-，ped-；pod-腳 158. pel-，pil-頭髮 159. pen-，
pun-懲罰 160. pend-，pens-懸掛，衡量， 付款 161. bri-，pert-蓋住 162. per(i)-，perit-嘗試，冒險 163. pet-，petit-尋求 164. pect-，pector-胸膛 165. petr-岩石 166. pint-，pict-，pig-繪畫，圖形 167. pesc-，pisc-魚 168. plac-撫慰，使高興 169. plan-，plant-平的 170. plaud-，plaus-鼓掌 171. plen-，pl(e)-，plet-充滿的 172. poli-，polit-城市，公民 173. popul-，puebl-
人民，民眾 174. port-運送，攜帶 175. pot-，pos-能力，能夠 176. preci-，pret-價格 177. prend-，prens-抓住 178. pres-，prent-，prim-，prens-壓 179. priv-，prop-個人的 180. prob-實驗 181. prop-靠近 182. put-思索；估計 183. qui-，quiet-，quit-靜 184. rap-，rapt-搶奪 185. rat-思考；確定的 186. re-，res-事物，事件 187. rect-，reg-筆直，領導 188. rid-，ris-笑 189. rot-，
roll-，roj-輪子→旋轉 190. rog-問，要求 191. rump-，rupt-破裂 192. sap-品嘗，聰明 193. sacr-，sant-神聖的 194. sal-，salt-跳 195. salu-，salut-健康 196. sal-，sals-鹽 197. satis-，satur-足夠的 198. scend-，scens-爬，攀登 199. sect-，seg-切割 200. sed-，ses-坐 201. segu-，secut-跟隨 202. simil-，simul-相似的，類似的 203. sent-，sens-感覺 204. sen-老的 205. s
er-，sert-連接，插入 206. serv-，servat-保護 207. sign-，se?-符號，記號 208. soci(o)-同伴，社會 209. sol-，solid-牢固的，穩定的 210. solv-，solut-，solt-，鬆開， 散落的 211. sol-單獨，獨自 212. son-聲音 213. sper-希望 214. spec-，spect-看 215. spir-，spirit-呼吸 216. st-，stat(u)-站 217. string-，strict拉緊，限制 218. stru-，struct-堆積，建造 219. super-超過，在……之上
220. tact-，tag-，tang-觸摸 221. teg-，tect-覆蓋 222. temp-，tempor-時間，時代 223. tend-，tens-，tent-延伸，伸展 224. termin-末端，界限 225. -ter-→（變體）→-tra，-tre ……的 226. terr-土地 227. test-證明，見證 228. text-，tej-編織 229. torn-轉動，旋轉 230. tra-，tract-拉，抽 231. tre-，tri-三；tribu-，tribut- 給，送 232. ombr-陰影 233. un- 一，單一 234. us(u)-，u
t-使用 235. vac-，van-，vast-空的 236. vad-，vas-走 237. val-有價值的，強壯的 238. var-，vari-多種多樣，變化 239. venc-，vinc-，vict-征服，戰勝 240. vert-，vers-旋轉 241. ver-真實的，確實的 242. vest-衣服 243. vet-，veter-老，舊 244. vi(a)-路 245. vid-，vis-分，分開 246. vig-，veg-精神的，有活力的 247. vit-生命；viv-活 248. voc-聲音，叫喊 249. vot-保證，許諾 低頻詞根 250. ac-，a
g-尖，酸，辣 251. aer(o)-空氣/航空 252. agr-，agri-田地，田野 253. alfa，beta 254. amar-，amarg-苦 255. amb-兩邊，周圍 256. ampl-大的 257. ap(t)-系牢；適應 258. arc-，arch-開始，久遠； 統治；主要的 259. ard-，as-燒 260. arg(u)-明亮，發亮 261. arm- 262. au-，aut-增加 263. av-，avi-，au-鳥 264. bail-舞蹈； bal-； bol-扔 265. baj-低的，矮的 266. band-用來識別的記號 267. ban
d-，ban-宣佈，禁止 268. barb-鬍子 269. bas-，bat-走 270. bast-裝載，運送 271. beb-，bib-喝 272. bord-船舷，厚木棍 273. bosc-，bosqu-灌木叢 274. braz手臂 275. cal-石頭，鈣 276. camb-折疊 277. can-莖 278. car-親愛的 279. cat-，cata-向下 280. cel-，cult-小房間；隱藏 281. celer-快 282. cent-百；百分之一 283. ci-，sci-知道 284. cicl(o)-環，圓 285. cim-，cumul-，colm-
膨脹的 286. cint-纏，繞 287. circ(u)-圓，環 288. civ-城市，公民 289. clav-掛鉤，釘子 290. col-，cob-尾巴 291. conc(h)-貝殼 292. corp-，corpor-身體 293. cor-唱歌，跳舞 294. crat-統治 295. cri-判斷，下決心 296. cru(d)-血腥的，生的，未加 工的 297. cruc-，cruz-交叉，折磨 298. culp-過錯，罪行 299. dens-濃密 300. do-，bin-二 301. doc-，doct-教育 302. dur-持久的 303. erg-，org-
工作，勞動 304. err-徘徊，漫遊 305. estet-，estes-感覺 306. e(t)-年齡，時代；永恆 307. fabr-製造 308. fas-，fant-，feno-出現，顯現 309. fav-幫助 310. fauc-，foc-咽喉 311. ferr(o)-鐵 312. ferv-煮沸，沸騰 313. fest-慶祝的、歡樂的 314. fict-，fig-，fing-塑造，虛構 315. fij-固定的 316. fil-，fel-，fe-生產 317. fil-線 318. fis(o)-，fisio-自然 319. fisc-國庫 320. fla-，fla
t-吹氣 321. flict-，flig-擊打 322. foll-，hoj-葉子 323. fot(o)-、fos(o)-光 324. fruct-，frut-水果，享受 325. fum-煙 326. ga，goz-快樂，享受 327. garr-手掌 328. gan-渴望 329. got-滴 330. grav-，gravit-重的，沉的 331. greg-群，集合 332. grup-群 333. guant-手套 334. gui-，guis-知識，智慧 335. hor-季節，時間 336. hosp-，hospit-客人 337. hum-濕 338. idea-，ide
(o)-外觀，觀念 339. ident-相同 340. idio-個人的，獨特的 341. im-，imit-像 342. insul-島嶼 343. ju-；jubil-歡呼 344. jug-，joy-，joc-笑，開心 345. la-說 346. lacrim-眼淚 347. lamp-照亮，點燃 348. laps-滑落 349. larg-多的、長的 350. lav-，lu-，lut-，luv-洗 351. letr-，liter-字母，文字 352. liber-自由的 353. lic-，licit-允許、自由 354. lic-液體，水 355. lin-亞麻，線條 35
6. long-長的 357. lucr-盈利，好處 358. luct-鬥爭 359. lud-，lus-玩，娛樂 360. mal-壞 361. man-，mans-停留 362. man-流出，湧出 363. marc-邊界 364. matur-好的，成熟的 365. mecan-，maquin-機械，機器 366. memor-留神、注意 367. merc-貿易 368. mer-，merit-賺得，贏得 369. mens-，mes-月 370. mezcl-，mix-混合 371. miser-不幸的，可憐的 372. mit(o)-神話 373. mon-，monit-告誡，
提醒 374. mon(o)-單獨 375. mor-，mort-死亡 376. mor-道德，習俗 377. mud-，mut-改變 378. mult-多的 379. mund-世界 380. mur-牆 381. nat-，natat-浮，游泳 382. nav-船 383. negr-黑色 384. nerv-神經 385. neutr-中立的 386. noc-傷害 387. noct-夜晚 388. nom-法律 389. norm-規範 390. nu-核 391. numer-數，數字 392. nutr-，nutrit-養育 393. ocul-眼睛 394. od(i)-恨
395. od-，odo-路 396. od-歌 397. opt-，opin-挑選，選擇 398. optim- 的 399. or-嘴，說 400. orama-觀看，景觀 401. orb-圓形 402. orn-裝飾 403. os-骨頭 404. ov-卵，蛋 405. oxi-酸的，強烈的 406. pat-，pato-感情、遭受（病痛） 407. pel(i)-皮，皮膚 408. pez-片，塊，段 409. pla?-，planct-傷心欲 410. plast-，plas-塑造 411. plor-哭 412. plur-，plus- 多的 413. poe-做，創做 41
4. poc-，pob-少，小 415. porc-豬 416. pot-喝 417. pract-做，實踐 418. prim，prin-首要的， 的 419. pugn-拳頭，打架 420. puls-驅動，推 421. pung-，punt-刺，點 422. pur-純淨的 423. quer-發牢騷 424. radi-光線 425. radic-根，ram-枝 426. ras-，rad-刮，擦 427. rum-嘈雜聲 428. rib-河岸 429. riv-河 430. rur-，rus-農村，鄉村 431. scal-梯子 432. sul-，sult-，sej-拿 433.
silv-樹林 434. sem-，singul-單一的 435. semin-種子 436. sfer-球 437. sol-太陽 438. sol-全部 439. somn-睡覺 440. sorb-，sort-吸，吮 441. spat-空間 442. stingu-，stint-刺，熄滅 443. stup-，stud-推 444. suc-汁，液 445. sum-，som- 的 446. tac-木棍，樁 447. tall-，taj-切 448. tard-緩慢 449. tem-，tim-害怕，恐懼 450. tembl-，trem-顫抖，害怕 451. tent(a)-試圖
452. term(o)-溫暖的，熱的 453. terr-威脅，恐嚇 454. te-放置 455. tir-拉，牽引 456. tom-切割 457. ton-，tron-打雷，雷聲 458. tropa-村莊→（引申）→人 459. tumb-倒下 460. ul-，ult-在遠處那邊 461. urb-城市 462. vag-流浪 463. veh-，vect-，vex-攜帶 464. ven-，vend-賣 465. veng-要求，報仇 466. vent-風 467. verb-字，詞 468. verd-綠色 469. vestig-足跡 470. vin-葡萄酒，酒 471
. viol-暴力 472. vir-男人 473. vit-想，想要 474. vez-，vic-秩序，次序 475. vol-飛 476. vor-吞咽 477. vulg-平民 478. 印歐詞根*wes-落下 五、聯想 六、分類 七、字母排序 參考文獻
病態性肥胖病人接受減重手術之非酒精性脂肪肝的臨床與基礎研究
為了解決Alfa 156 TI 的問題，作者高偉育 這樣論述：
背景與目標：非酒精性脂肪肝疾病是世界最常見慢性肝疾病，其疾病定義是超過5%肝細胞有脂肪堆積，病人沒有過度飲酒及其他肝病或藥物使用。非酒精性脂肪肝在疾病組織學上進程包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝纖維化到肝硬化。非酒精性脂肪肝疾病盛行率在男性約30-40%和女性15-20%，身體質量指數超過35 kg/m2病態性肥胖病人則高達90%。臨床上，病人肝臟切片是非酒精性脂肪肝疾病主要診斷的標準，但肝臟切片帶有併發症的風險，是否有取代性的方法來做診斷，仍是臨床努力的方向。現今已有數個非侵襲性血清標記被運用於評估非酒精性脂肪肝病人的肝纖維化狀態。此外，肝臟纖維掃描儀也是一種非侵襲性儀器來評估肝纖維
化的情況。但是在病態性肥胖病人診斷上，仍未有適當的方式來診斷。根據先前的資料顯示，大約有25-30%非酒精性脂肪肝疾病患者會發展成非酒精性脂肪肝炎，而約有40-50%非酒精性脂肪肝炎患者會導致肝纖維化的產生。但是非酒精性脂肪肝疾病惡化的病理機轉仍不清楚，所以找出非酒精性脂肪肝炎診斷的預測性生物標記非常重要。最近非酒精性脂肪肝炎臨床研究網絡族群指出soluble interleukin-2 receptor alpha (IL2RA)增加肝纖維化嚴重性。但尚未有接受減重手術亞洲病態性肥胖病人肝臟檢體的研究。所以本論文主要是針對減重手術病人建立肝纖維化的評分系統及尋找評估非酒精性脂肪肝可能的預測因
子為目標。材料與方法：此前瞻性族群於2016年10月到2020年12月在台北醫學大學附設醫院收錄200位病態性肥胖病人接受腹腔鏡袖狀胃切除術。手術前執行腹部超音波和肝臟纖維掃描儀。每位病人接受減重手術時由腹腔鏡接受楔形肝切片，而非酒精性脂肪性肝炎與肝纖維化則是利用組織染色方式做判定。在評估顯著肝纖維化和非酒精性脂肪肝炎之危險因子方面，是對於肝臟組織具有IL2RA陽性染色反應的淋巴細胞個數做計算。在探討分子生物標記預測因子，則是使用公開資料庫Gene Expression Omnibus (GEO)，GSE48452微陣列資料與臨床資料進行分析，找出可能的具診斷價值的生物標記。結果：我們總共收集
了123位病人肝組織做分析，平均年齡35.5歲，平均身體質量指數40.6 kg/m2，87 (70.7%)位女性，其中11位 (8.9%)是沒有非酒精性脂肪肝疾病，46位 (37.4%)是單純性脂肪肝和66 位(53.7%)是非酒精性脂肪性肝炎。28 位 (22.8%)是第2期纖維化，14位 (11.4%)是第3期纖維化，2位 (1.6%)是第4期纖維化。將病人分成訓練組 (n=73)和驗證組 (n=50)，經由多變項分析發現肝硬度測量> 7 kPa 和 aspartate aminotransferase/platelet ratio index (APRI) >0.40是顯著肝纖維化的獨立
因子。相較於其他非侵襲性指標，肝纖維掃描儀為基礎分數加權肝硬度測量> 7 kPa為2分和APRI >0.40為1分在訓練組和驗證組都顯示有較高曲線下的面積(0.854, P=0.0001; 0.785, P=0.0002)。非酒精性脂肪性肝炎組比沒有非酒精性脂肪性肝炎組有較大腰圍，較高IL2RA表現量，空腹血糖值，alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase, gamma-glutamyltransferase，第2-4期纖維化，其他非侵襲性指標。經由多變項分析指出IL2RA表現量和ALT是非酒精性脂肪肝炎的獨立因子。IL
2RA表現量預測非酒精性脂肪性肝炎之曲線下的面積是0.627 (臨界值：82，P = 0.0113)。在分子生物標記預測因子分析，GSE48452選擇單純性脂肪肝組和非酒精性脂肪肝炎組的不同基因表現量做比較發現差異基因 (FAS, RAD18, ME1, FANCI, CHST9, ITGAV, PIEZO2)可做為非酒精性脂肪肝炎候選標的基因。進一步分析30位病人顯示肝組織這些基因情況發現RAD18 (P=0.098), CHST9 (P=0.091), PIEZO2 (P=0.086), ME1 (P=0.072), ITGAV (P=0.085)在單純性脂肪肝F0-F1和非酒精性脂肪肝炎
F0-F1分別有趨勢變化，沒有顯著差異。結論：在此論文中我們建立一個臨床分數系統結合肝硬度和APRI來預測病態性肥胖病人的肝纖維化狀態。這個系統可幫助臨床醫師在術前評估最適合接受減重手術之可能肝纖維化病態性肥胖病人。IL2RA與病態性肥胖病人非酒精性脂肪肝炎是顯著相關，可作為非酒精性脂肪肝炎診斷有用的單一生物標記。另外，生物資訊分析分子生物標記預測因子的方面，本研究中所鑑別出與非酒精性脂肪肝炎有關的生物標記皆有趨勢變化，可以進一步增加蒐集大型病態肥胖病人族群，並依據不同的基因體特徵(如基因甲基化與否)分群，探討非酒精性脂肪肝疾病的預測性生物標記和路徑。
機轉為基礎的肝癌放射治療增敏研究
為了解決Alfa 156 TI 的問題，作者蔡巧琳 這樣論述：
緒論隨著科技日新月異，放射線治療(放療)逐漸成為肝癌的治療選項之一，藉由抑制放療引發之訊息傳導和次致死傷害修復可能有助於提升療效。Sonic hedgehog (SHH)已被證實在肝癌的腫瘤生成過程扮演重要的調節角色。放療引發之SHH可以藉由自分泌模式，促進DNA修復，保護肝癌細胞。此研究之第一部分目標為探究SHH於放療抵抗性，及SHH抑制劑作為放射增敏劑之可行性。放療引發之DNA損傷修復可由組織蛋白去乙醯酵素(HDAC)所調控。其中，放射線引發之DNA受損可造成HDAC4與泛素載體蛋白9(Ubc9)和Rad51結合入核進行修補。第二部分，我們研究HDAC4抑制劑增強肝癌之放療效用。第一型拓
樸異構酶(topoisomerase I，TOP1)與放療後之DNA雙股螺旋體之修補有關。在此修補機制中，RNF144A調控DNA-PKcs的泛素化(ubiquitination)。第三部分，我們欲釐清TOP1抑制劑作為放射增敏時，RNF144A於DNA-PKcs之ubiquitination對於不同肝癌之DNA修補調控及相關機制。方法細胞實驗中，重組SHH蛋白或SHH抑制劑合併放療，使用人類肝癌細胞株Huh7和PLC5，及小鼠肝癌細胞株BNL。短夾型構造的RNA（short hairpin RNA；shRNA）、HDAC抑制劑、TOP1抑制劑(Lipotecan及irinotecan)和蕾莎
瓦(sorafenib)，使用Huh7及PLC5進行合併放療之細胞實驗。以群落形成測定分析癌細胞存活率，以Annexin V染色觀察細胞凋亡。以西方墨點法觀察蛋白質變化。免疫螢光染色、共軛焦顯微鏡和核質分離技術偵測目標蛋白的位置。以免疫沉澱法研究蛋白質間交互作用。使用肝癌的同種原位移植小鼠模式，檢測SHH抑制劑合併放療合併放射線治療可能造成之療效。肝癌的異位異種移植小鼠模式，檢測HDAC抑制劑和shRNA剔除HDAC4合併放療的效果。以異種原位移植免疫缺陷小鼠模式，檢測Lipotecan或蕾莎瓦合併放療於活體之治療效果。結果第一部分：細胞實驗中，我們發現使用重組SHH蛋白可以顯著抵抗放射線對於
細胞之毒殺效果。合併放射線及SHH抑制劑則明顯地比單一治療更能抑制肝癌細胞生長，其效果主要來自於細胞凋亡的增加。單獨使用放射線會造成肝癌細胞之Gli-1蛋白增加，且隨放射劑量增加，其增加主要在細胞核內。於活體實驗中，亦可觀察到相同之現象。合併放射線及SHH抑制劑(cyclopamine)可減少Gli-1並增加DNA雙股斷裂. 於同種原位移植小鼠模式合併放射線及cyclopamine與單獨放射線治療相比，可多抑制67%腫瘤大小(p < 0.05)。第二部分：HDAC4抑制劑或shRNA剔除HDAC4合併放療都可以增強放射線造成之癌細胞死亡，並減少蛋白激酶B及同源性重排(Homologous Re
combination)之DNA雙股螺旋體斷裂之修補，增加癌細胞凋亡。於活體實驗中，HDAC4抑制劑或shRNA剔除HDAC4合併放療都能夠延緩腫瘤生長。放射線引發之Rad51入核為HDAC4相關之模式，且Rad51與Ubc9直接結合，HDAC4造成Ubc9乙醯侲，入核進行DNA修補。抑制HDAC4，則造成HDAC4/Ubc9/Rad51複合體之分解，進而阻止其入核修補DNA雙股螺旋體斷裂。第三部分：於肝癌細胞株(Huh7及PLC5)及，我們發現Lipotecan比蕾莎瓦有更佳的放射線增敏效果。異種原位移植小鼠模式中，合併放射線及Lipotecan抑制腫瘤生長效果比單獨放射線多7倍(p < 0
.05)，比合併放射線及蕾莎瓦多9倍 (p < 0.01)。Lipotecan造成更多的放射線引起的DNA-PKcs和DNA傷害。TOP1抑制劑作為放射增敏劑，對於抑制放射線引起的DNA-PKcs增加效果，在Huh7細胞優於PLC5細胞。於Huh7細胞，其RNF144A (DNA-PKcs與其E3連接酶)於合併放射線和TOP1抑制劑後有增加的情形，而DNA-PKcs則減少。這些現象，在抑制泛素/蛋白酪系統(ubiquitin/proteasome system)後，則可逆轉。然而，於PLC5細胞中，合併於合併放射線和TOP1抑制劑後，則造成RNF144A入核及DNA-PKcs堆積，以致於較強的
放射線抗性。結論 抑制SHH訊息，可以經由增加凋亡和DNA雙股斷裂，造成肝癌細胞及同種原位移植活體腫瘤之放射增敏作用。抑制HDAC4訊息傳遞則可以增加肝癌之放射線致死效果。其作用主要藉由則抑制HDAC4，進而導致HDAC4/Ubc9/Rad51複合體之分解，進而阻止其入核修補DNA斷裂。TOP1抑制劑之放射增敏效果則是經由RNF144A所調控之DNA-PKcs泛素化。此研究經由SHH、HDAC4和TOP1訊息傳遞路徑，勾畫出可行之放射增敏分子生物學機制。